Anuario Farmacológico

 Norvasc®

Besilato de Amlodipino

COMPOSICIÓN:Ingrediente activo. Besilato de amlodipino equivalente a 5 mg y 10 mg de amlodipino. Excipientes: Celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, glicolato sódico de almidón, estearato de Magnesio.

INDICACIONES:Hipertensión. Amlodipino está indicado como agente de primera línea en el tratamiento de la hipertensión y puede utilizarse como único agente para controlar la presión sanguínea en la mayoría de los pacientes. Los pacientes no adecuadamente controlados con un sólo agente antihipertensivo (otros diferentes a amlodipino), pueden resultar beneficiados con la adición de amlodipino, el cual se ha utilizado en combinación con: diuréticos tiazídicos, alfa bloqueadores, agentes bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, o inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Angina Crónica Estable: Amlodipino está indicado para el tratamiento de primera elección de la isquemia miocárdica, bien sea si ésta es ocasionada por una obstrucción fija (angina estable) y/o vasoespasmo

/vasoconstricción (angina de Prinzmetal o angina variante) de la vasculatura coronaria. Amlodipino puede utilizarse en aquellos casos en donde el cuadro clínico sugiera un posible componente vasoespástico /vasoconstrictor incluso si todavía no se ha confirmado el diagnóstico de vasoespasmo /vasoconstricción. Amlodipino puede utilizarse solo como monoterapia o en combinación con otras drogas anti-angínicas en pacientes con angina que no respondan al tratamiento con nitratos y/o a dosis adecuadas de betabloqueadores.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: Tanto para la hipertensión como para la angina, la dosis inicial usual es de 5 mg de amlodipino una vez al día, la cual puede incrementarse hasta una dosis máxima de 10 mg dependiendo de la respuesta individual del paciente. No se necesita realizar ajuste alguno de la dosificación de amlodipino en aquellos casos que involucren la administración concomitante de diuréticos tiazídicos, betabloqueadores e inhibidores de la ECA. Uso en Pacientes de Edad Avanzada

Se recomienda para este grupo de pacientes regímenes de dosificación normales. Amlodipino, es utilizado a dosis similares en estos pacientes y en pacientes más jóvenes, es igualmente bien tolerada. Uso en Niños: La dosis oral antihipertensiva recomendada en pacientes pediátricos de edades entre 6 y 17 años es de 2.5 a 5 mg diarios. Dosis mayores de 5 mg diarios no han sido estudiadas en pacientes pediátricos. El efecto de amlodipino en la presión arterial de pacientes menores de 6 años de edad no es conocida. Uso en Pacientes con Función Hepática Deteriorada. Ver, sección Advertencias y Precauciones. Uso en Pacientes con Insuficiencia Renal. Amlodipino puede utilizarse a dosis normales en pacientes con insuficiencia renal. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se encuentran correlacionados con el grado de deterioro renal. Amlodipino no es dializable.

CONTRAINDICACIONES: Amlodipino está contraindicado en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a las dihidropiridinas* o a cualquiera de los excipientes. *Amlodipino es un bloqueador del canal de calcio dihidropiridínico.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Uso en pacientes con Falla Cardiaca. En un estudio controlado por placebo a largo plazo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con falla cardiaca clase de la (New York Heart Association (NYHA) clases III y IV de etiología no isquémica, amlodipino fue asociado con un incremento de reportes de edema pulmonar, a pesar de no haber diferencias significativas en la incidencia de empeoramiento  de falla cardíaca cuando se comparó con placebo. Uso en Pacientes con Función Hepática Deteriorada. Tal como sucede con todos los antagonistas del calcio, el tiempo de vida media de amlodipino se prolongó en pacientes con función hepática deteriorada, no se han determinado aún las recomendaciones de dosificación precisas para estos pacientes. La droga deberá por lo tanto administrarse con precaución en esta clase de pacientes. Fertilidad, Embarazo y Lactancia. No se ha establecido aún la seguridad de amlodipino en mujeres embarazadas o en período de lactancia. Amlodipino no demostró toxicidad en los estudios sobre reproducción en animales, con excepción de demoras en el alumbramiento y la prolongación de éste en ratas cuando se administró a un nivel de dosificación 50 veces mayor a la dosis máxima recomendada para humanos. En consecuencia, el uso en el embarazo solamente se recomienda en aquellos casos en donde no exista una alternativa más segura, y en los casos en donde la enfermedad por si misma constituya un riesgo superior para la madre y el feto. No hubo efectos sobre la fertilidad de ratas tratadas con amlodipino (ver sección Toxicidad). No se sabe si amlodipino se excreta en la leche materna, por lo que se recomienda que se discontinúe la lactancia durante el tratamiento con amlodipino. Capacidad para Conducir Vehículos de Motor y Uso de Máquinas. La experiencia clínica con amlodipino indica que es improbable que deteriore la capacidad del paciente para conducir vehículos o usar maquinaria. Sin embargo, en pacientes que presenten dolor de cabeza, fatiga o náuseas, la habilidad para reaccionar puede estar disminuida. INTERACCIONES:Amlodipino se ha administrado confiablemente con diuréticos tiazídicos, alfa bloqueadores, beta bloqueadores, inhibidores de la ECA, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, drogas anti-inflamatorias no esteroidales, antibióticos e hipoglicemiantes orales. La información obtenida en estudios in vitro con plasma humano indica que amlodipino no tiene ningún efecto sobre la unión a las proteínas de las drogas que se sometieron a prueba (digoxina, fenitoína, warfarina, o indometacina). Simvastatina. La administración conjunta de múltiples dosis 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina produjo un aumento del 77 % en la exposición a la simvastatina en comparación con la simvastatina sola. La dosis límite de simvastatina en pacientes tratados con amlodipino es 20 mg diarios. Jugo de pomelo. La co-administración de 240ml de jugo de pomelo con una dosis única oral de amlodipino 10mg en 20 voluntarios sanos, no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino. El estudio no permitió examinar el efecto del polimorfismo genético en el CYP3A4, la principal enzima responsable del metabolismo delamlodipino; por lo tanto, la administración de amlodipino acompañada de pomelo o jugo de pomelo no se recomienda ya que puede aumentar la biodisponibilidad en determinados pacientes, con el consecuente aumento de los efectos hipotensores. Inhibidores del CYP3A4. La administración conjunta de una dosis diaria de 180 mg de diltiazem con 5 mg de amlodipino en pacientes ancianos hipertensos (69 a 87 años de edad) produjo un aumento del 57 % en la exposición sistémica al amlodipino. La administración conjunta de eritromicina en voluntarios sanos (18 a 43 años de edad) no modificó de manera significativa la exposición sistémica al amlodipino (22 % de aumento en el área bajo la curva de concentración frente a tiempo [AUC]). Si bien la relevancia clínica de estos hallazgos es incierta, las variaciones farmacocinéticas pueden ser mayores en los ancianos. Los inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej.: ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en un grado mucho mayor que el diltiazem. El amlodipino debe administrarse con cautela acompañado de inhibidores del CYP3A4. Claritromicina. Claritromicina es un inhibidor del CYP3A4. Hay un riesgo mayor de hipotensión en pacientes que reciben claritromicina con amlodipino. Se recomienda monitorear con atención los pacientes a los cuales se les administra amlodipino conjuntamente con claritromicina. Inductores del CYP3A4. No hay datos disponibles con respecto el efecto de los inductores del CYP3A4 sobre el amlodipino. El uso concomitante de inductores del CYP3A4 (p. ej.: rifampicina, Hypericum perforatum) pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de amlodipino. El amlodipino debe administrarse con cautela con inductores del CYP3A4. En  los  siguientes  estudios,  no  hay  modificaciones  significativas  en  la  farmacocinética  del amlodipino ni de ningún otro fármaco dentro del estudio, cuando se co-administran. Estudios Especiales: Efecto de otros agentes sobre Amlodipino. Cimetidina. La co-administración de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética del amlodipino. Aluminio/Magnesio (Antiácido). La co-administración de aluminio/magnesio (antiácido) con una dosis única de amlodipino no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética del amlodipino. Sildenafil. Una dosis única de 100mg de sildenafil en sujetos con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos del amlodipino. Cuando el amlodipino y sildenafil fueron utilizados en combinación, cada agente independientemente ejerció su efecto propio de disminución de la presión sanguínea. Estudios Especiales: Efecto de Amlodipino sobre otros agentes. Atorvastatina. La co-administración de múltiples dosis de 10mg de amlodipino con 80mg de atorvastatina, resultó en un cambio no significativo de los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina en el estado estable. Digoxina.La co-administración de amlodipino con digoxina no cambió los niveles séricos de digoxina o el clearance renal de digoxina en voluntarios sanos. Etanol (Alcohol). La dosis única y múltiple de 10mg de amlodipino no tuvieron un   efecto significativo sobre la farmacocinética del etanol. Warfarina. La co-administración  de  amlodipino con  warfarina no  cambió  el  tiempo de  protrombina en respuesta a warfarina. Ciclosporina. No se han llevado a cabo estudios de interacciones medicamentosas con ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos ni en otras poblaciones, con excepción de pacientes de transplante renal. Varios estudios en pacientes de transplante renal informan que la coadministración de amlodipino con ciclosporina afecta las concentraciones mínimas de ciclosporina desde ningún cambio hasta un aumento del 40%. Debe considerarse el monitoreo de los niveles de ciclosporina en pacientes de transplante renal que reciben amlodipino. Tacrolimus. Existe riesgo de niveles sanguíneos mayores de tacrolimus cuando se lo co-administra con amlodipino. Para evitar la toxicidad de tacrolimus, deben monitorearse los niveles sanguíneos de tacrolimus y ajustarse las dosis de tacrolimus, según sea necesario, durante la administración de amlodipino en un paciente tratado con tacrolimus. Interacciones con Drogas/Pruebas de Laboratorio. No se conocen.

REACCIONES ADVERSAS: Amlodipino es bien tolerado. En estudios clínicos controlados con placebo en los que participaron pacientes con hipertensión o angina, los efectos secundarios más comúnmente observados fueron:

En estos estudios clínicos no se encontró ningún patrón de anormalidades en las pruebas de laboratorio clínicamente significativas que estuvieran asociadas con amlodipino. Los  efectos  secundarios  menos  frecuentemente  observados  durante  la  experiencia  de mercadeo fueron:

Rara vez, las reacciones alérgicas incluyen prurito, rash, angioedema y eritema multiforme.

Hepatitis, ictericia y elevación de las enzimas hepáticas han sido reportadas con menos frecuencia (mayormente consistentes con colestasis). Algunos casos severos  lo suficientemente para requerir hospitalización han sido reportados en asociación con el uso de amlodipino. En muchos casos, la  asociación causal es incierta. Al igual que con otros bloqueadores del calcio, los siguientes eventos adversos se han reportado en muy raras ocasiones, sin que se puedan distinguir de aquellos propios de la historia natural de la enfermedad subyacente: infarto del miocardio, arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación atrial) y dolor en el pecho. Pacientes pediátricos (Edad 6-17 años). Amlodipino es bien tolerado en niños. Los efectos adversos fueron similares a aquellos observados en adultos. En un estudio de 268 niños, los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron:

La mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados. Los eventos adversos severos (predominantemente dolor de cabeza) fueron experimentados por un 7.2% con amlodipino de 2.5 mg, 4.5% con amlodipino 5 mg y 4.6% con placebo. La mayor causa de discontinuación del estudio fue hipertensión no controlada. No hubo discontinuaciones debidas a anormalidades de laboratorio. No hubo un cambio significativo en la frecuencia cardiaca. SOBREDOSIS:La información disponible sugiere que la sobredosificación exagerada puede dar como resultado una vasodilatación periférica exacerbada y posiblemente una taquicardia refleja. Han sido reportadas una  marcada y probablemente prolongada hipotensión sistémica consecuente e incluyendo shock con evolución fatal. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta después de 2 horas de la ingestión de amlodipino ha demostrado que disminuye significativamente la absorción de amlodipino. El lavado gástrico puede ser de ayuda en algunos casos. La hipotensión clínicamente significativa provocada por la sobredosificación de amlodipino exige tomar medidas de soporte cardiovascular activas, entre las que se incluye el monitoreo frecuente de la función respiratoria y cardíaca, la elevación de las extremidades y atención al volumen de fluido circulante y de orina eliminada. En estos casos, un vasoconstrictor puede ser de gran ayuda a fin de restaurar el tono vascular y la presión sanguínea, siempre que no exista contraindicación frente a su uso. El gluconato de calcio intravenoso puede resultar benéficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales del calcio. Debido a que amlodipino se liga altamente a las proteínas, es probable que la diálisis no aporte ningún beneficio. TOXICIDAD: Carcinogénesis. Ratas y ratones tratados con amlodipino en la dieta durante 2 años, a concentraciones calculadas para proveer niveles de dosis diarias de 0.5, 1.25, y 2.5 mg/kg/dia no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (para ratones similar a, y para ratas dos veces* la dosis clínica máxima recomendada de 10mg, sobre la base de mg/m2)  estuvo cercana a la dosis máxima tolerada por ratones pero no para ratas. Mutagénesis. Los estudios de mutagenicidad revelaron que no hay efectos de la droga ni a nivel de gen ni cromosómico. Compromiso de la Fertilidad. No hubo efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos durante 64 días y hembras 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10mg/kg/dia (8* veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10mg sobre la base de mg/m2). *Basado en un peso de paciente de 50kg. Presentaciones: NORVASC 5 mg x 30 comprimidos, NORVASC 5 mg x 60 comprimidos, NORVASC 10 mg x 30 comprimidos.

(*) Ver información completa para prescribir en documento de monografía entregado por Pfizer Chile S.A.