Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

HYCAMTIN

Clorhidrato de topotecán para Inyección

Liofilizado para Solución inyectable 4 mg

(Para uso intravenoso)

1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Clorhidrato de topotecán.

Polvo liofilizado y estéril, en frascos ampolla de dosis únicas, para infusión intravenosa después de su reconstitución y dilución adicional.

Polvo para reconstituir una solución para infusión, 4 mg.

Cada frasco ampolla de 4 mg contiene 4 mg de topotecán como clorhidrato de topotecán.

1. PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA

Polvo para infusión intravenosa.

1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

3.1.  Indicaciones

HYCAMTINestá indicado en el tratamiento de:

• Cáncer ovárico metastásico, después del fracaso de la quimioterapia inicial o subsiguiente.
• Enfermedad sensible de cáncer pulmonar de células pequeñas, después del fracaso de la quimioterapia de primera línea. En estudios clínicos sometidos para aprobación de respaldo, la enfermedad sensible fue definida como aquella que responde a la quimioterapia pero que después progresa cuando menos 60 días (en el estudio en Fase III), o cuando menos 90 días (en los estudios en Fase II) después de la quimioterapia (Véase la Sección Estudios Clínicos).

En combinación con cisplatino, HYCAMTINestá indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o en Etapa IV-B confirmada histológicamente, que no pueda ser tratado con cirugía y/o radioterapia.

Consulte la sección Estudios Clínicos para conocer los datos de eficacia.

3.2.  Dosis y Administración

HYCAMTINdebe reconstituirse y luego diluirse antes de usarlo (Véase Instrucciones de Uso/Manejo)

Antes de la administración del primer ciclo de HYCAMTIN, los pacientes deben tener un recuento basal de neutrófilos  mayor o igual a 1,5 x 10⁹/L y un recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10⁹/L y un nivel de hemoglobina mayor o igual 9 g/dL.

Carcinoma ovárico y  carcinoma pulmonar de células pequeñas.

Dosis inicial

La dosis recomendada de HYCAMTIN (clorhidrato de topotecán) es de 1,5 mg/m² por infusión intravenosa durante 30 minutos diariamente durante 5 días consecutivos, empezando el día 1 de un ciclo de 21 días. En ausencia de progresión del tumor, se recomienda un mínimo de cuatro ciclos, debido a que la respuesta tumoral podría ser retardada. El tiempo promedio de respuesta en tres estudios clínicos de cáncer ovárico fue de 9 a 12  semanas, mientras que el tiempo promedio de respuesta en cuatro estudios de cáncer pulmonar de células pequeñas fue de 5 a 7  semanas.

Dosis subsiguientes

HYCAMTINno debe ser administrado nuevamente a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a 1 x 10⁹/L, las plaquetas mayor o igual a 100 x 10⁹/L, y la concentración de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL (después de una transfusión, si es necesaria).

La práctica oncológica estándar para el tratamiento de la neutropenia consiste en administrar HYCAMTIN  con otros medicamentos (por ejemplo, G-CSF), o bien, reducir la dosificación para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se opta por reducir la dosificación en pacientes que experimenten neutropenia severa (recuento de neutrófilos menor o igual a 0, 5 x 10⁹/L) durante siete días o más, o neutropenia severa asociada con fiebre o infección, o que hayan retrasado su tratamiento debido a neutropenia, se debe reducir la dosis en 0,25 mg/m²/día hasta 1,25 mg/m²/día (o de manera subsiguiente, a 1,0 mg/m²/día, si es necesario).

De manera similar, se deben reducir las dosis si el recuento plaquetario desciende por debajo de 25 x 10⁹/L.

En estudios clínicos, se suspendió la administración de topotecán para infusión intravenosa si la dosis debía reducirse a menos de 1,0 mg/m².

Cáncer Cervicouterino

Dosis Inicial

La dosis recomendada de topotecán es 0,75 mg/m², administrada como una infusión intravenosa de 30 minutos diariamente en los días 1, 2 y 3. El cisplatino se administra como una infusión intravenosa en el Día 1, a una dosis de 50 mg/m², y después de la dosis de HYCAMTIN. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, a lo largo de 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis subsiguientes

HYCAMTINno debe re-administrarse, a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual  que 1,5 x 10⁹/L, el recuento de plaquetas sea mayor o igual que 100 x 10⁹/L, y el nivel de hemoglobina sea mayor o igual que 9 g/dL (después de una transfusión, si fuera necesario).

La práctica oncológica estándar para el tratamiento de la neutropenia consiste en administrar HYCAMTINcon otros medicamentos (p.ej., G-CSF), o bien, reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Se elige reducir la dosis en pacientes que presentan neutropenia severa (recuento de neutrófilos menor que 0,5 x 10⁹/L, durante 7 días o más, o neutropenia severa asociada con fiebre o infección, o en pacientes que hayan tenido un retraso en su tratamiento debido a la presencia de neutropenia. La dosis debe reducirse en 20% (a 0,60 mg/m² ) para los ciclos siguientes (o reducirla subsiguientemente a 0,45 mg/m²/día)

De manera similar, se debe reducir la dosis si los recuentos plaquetarios descienden por debajo de 25 x 10⁹ /L.

Dosis en combinación:

Puede ser necesario ajustar la dosis si HYCAMTINse administra en combinación con otros agentes citotóxicos (Ver Interacciones).

Poblaciones Especiales

Niños

Debido a los pocos datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia del fármaco en la población pediátrica, no se pueden hacer recomendaciones sobre el tratamiento de niños con HYCAMTIN.

Personas de edad avanzada

Aparentemente no se requiere ajustar la dosis en el tratamiento de pacientes en edad avanzada, a excepción de los ajustes relacionados con la función renal.

Insuficiencia Renal

Monoterapia

No parece requerirse ajuste de la dosis para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal leve (CL_cr 40 a 60 mL/min).  Se recomienda ajustar la dosis a 0,75 mg/m² para los pacientes con insuficiencia renal moderada (20 a 39 mL/min). Los datos disponibles acerca de pacientes con insuficiencia renal severa son insuficientes para proporcionar una recomendación posológica. La recomendación de la dosis de HYCAMTIN para pacientes con insuficiencia renal moderada (20 a 39 mL/min) se basa en estudios realizados en pacientes con cáncer ovárico y con cáncer pulmonar de células pequeñas.

Tratamiento combinado

Se recomienda que HYCAMTIN en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer cervicouterino solamente se inicie en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1,5 mg/dL. Si durante el tratamiento combinado de topotecán/cisplatino los niveles de creatinina exceden de 1,5 mg/dL, se recomienda consultar la información para prescribir completa para cualquier recomendación sobre la reducción/continuación de la dosis de cisplatino. Si se discontinúa el cisplatino, no hay datos suficientes referentes a la continuidad de la monoterapia con topotecán en pacientes con cáncer cervicouterino.

Insuficiencia Hepática:

No parece requerirse ajuste de la dosis para tratar pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina plasmática en el intervalo de 1,5 a 10 mg/dL).

3.3.  Contraindicaciones

HYCAMTINestá contraindicado en pacientes que:

­   Tengan una historia de reacciones de hipersensibilidad al topotecán o a cualquiera de sus excipientes.

­   Estén embarazadas ó en periodo de lactancia.

­   Presenten una supresión severa de la médula ósea  previo al inicio del primer ciclo de tratamiento, con un recuento basal de neutrófilos inferior a 1,5 x 10⁹/L y/o un recuento plaquetario menor que a 100 x 10⁹/L.

3.4.  Advertencias y Precauciones

El tratamiento con HYCAMTINdebe ser iniciado bajo la dirección de un médico con experiencia en el uso de agentes citotóxicos.

Existen casos de toxicidad hematológica relacionada con la dosis, por lo cual se deben realizar hemogramas completos de manera periódica, incluyendo recuentos plaquetarios. (Véase Dosis y Administración).

Al igual que otros fármacos citotóxicos, HYCAMTINes capaz de ocasionar mielosupresión severa. Se han notificado casos de sepsis, vinculadas a la mielosupresión y muertes ocasionadas por sepsis, en pacientes tratados con HYCAMTIN (véase Efectos Adversos).

La neutropenia inducida por el topotecán es capaz de ocasionar colitis neutropénica. En estudios clínicos realizados con topotecán, se han notificado muertes ocasionadas por colitis neutropénica.  En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y algún patrón compatible de dolor abdominal, se deberá contemplar la posibilidad de colitis neutropénica.

HYCAMTINha sido asociado con reportes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI o ILD por sus siglas en ingles), algunos de los cuales han sido mortales (véase Reacciones Adversas). Entre los factores de riesgo subyacentes se incluyen: antecedentes de EPI, fibrosis pulmonar, cáncer pulmonar, exposición torácica a radiación y uso de fármacos neumotóxicos y/o factores estimulantes de colonias.  Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a síntomas pulmonares indicadores de EPI (por ejemplo: tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y se debe suspender la administración de HYCAMTINsi se confirma un nuevo diagnóstico de EPI.

Es posible que se requiera ajustar la dosis si HYCAMTINes administrado en combinación con otros agentes citotóxicos (véase Interacciones).

3.5.  Interacciones

Al igual que con otros agentes citotóxicos mielosupresores, cuando HYCAMTINes utilizado en combinación con otros agentes citotóxicos (por ejemplo: paclitaxel o etopósido), es probable que se observe una mayor mielosupresión que requiera una reducción de la dosis. Sin embargo, al combinarse con agentes que contienen platino (por ejemplo: cisplatino o carboplatino), se produce una interacción distinta dependiente de la secuencia; es decir, dependiendo si el agente que contiene platino es administrado el día 1 o el día 5 de la dosificación de topotecán. Si el agente con platino es administrado el día 1 de la dosificación de topotecán, se deberán administrar dosis más bajas de cada agente, en comparación con las dosis que pueden administrarse si el agente con platino es administrado el día 5 de la dosificación de topotecán (Véase Dosis y Administración)

Al administrar topotecán (0,75 mg/m²/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m²/día en el Día 1) por la vía intravenosa a 13 pacientes con cáncer ovárico, la depuración plasmática media del topotecán en el Día 5 experimentó una ligera reducción, en comparación con los valores observados en el Día 1. Como resultado, la exposición sistémica total al topotecán en el Día 5, cuantificada a través del AUC y la Cmáx, aumentó 12% (IC del 95%; 2%, 24%) y 23% (IC del 95%; -7%, 63%), respectivamente. No se dispone de datos farmacocinéticos posteriores a la administración de topotecán (0,75 mg/m²/día durante tres días consecutivos) y cisplatino (50 mg/m²/día en el Día 1) en pacientes con cáncer cervicouterino.

El topotecán no inhibe las enzimas del citocromo humano P450 (véase Farmacocinética).  En estudios poblacionales, la coadministración (en líneas separadas o a través de diferentes vías) de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticoesteroides no pareció producir ningún efecto significativo en el perfil farmacocinético del topotecán administrado vía intravenosa.

El topotecán es un sustrato tanto en la ABCG2 (BCRP) como en la ABCB1 (P-glucoproteína). Los inhibidores de la ABCB1 y ABCG2 (p.ej., elacridar) coadministrados con topotecán oral aumentaron la exposición al topotecán. El efecto del elacridar en el perfil farmacocinético del topotecán intravenoso fue mucho menor que el efecto producido en el topotecán oral.

3.6.  Embarazo y Lactancia

En estudios preclínicos, se ha demostrado que el topotecán es embriotóxico y fetotóxico. Al igual que con otros fármacos citotóxicos, HYCAMTIN es capaz de ocasionar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas, por lo cual está contraindicado durante el embarazo. Se debe advertir a las mujeres que deben evitar embarazarse durante la terapia con HYCAMTIN y que deberán informar inmediatamente al médico tratante si esto llegara a ocurrir.

Lactancia

HYCAMTIN está contraindicado durante la lactancia.

3.7.  Efectos en la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria

Si la fatiga y la astenia persisten, se deberá tener precaución al conducir u operar maquinaria.

3.8.  Efectos Adversos

(Véase también Estudios Clínicos)

En estudios realizados con topotecán intravenoso administrado en el tratamiento del cáncer ovárico, el uso de topotecán durante periodos prolongados (más de seis ciclos) no estuvo asociado con un aumento en la tasa de toxicidad hematológica.

Al administrar topotecán, no se han observado indicios de cardiotoxicidad, neurotoxicidad o toxicidad  de grado significativo en órganos principales.

A continuación se enumeran los efectos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. Las frecuencias de incidencia están definidas como: muy comunes (mayores o iguales a 1/10), comunes (mayores o iguales a 1/100 y menores de 1/10), no comunes (mayores o iguales a 1/1.000 y menores de 1/100), raras (mayores o iguales a 1/10.000 y menores de 1/1.000) y muy raras (menores de 1/10.000) incluyendo casos aislados, desconocidos (no pueden ser estimados a partir de los datos disponibles). Por lo general, los efectos muy comunes, comunes y no comunes fueron determinados a partir de datos de estudios clínicos.

Por lo general, los estudios clínicos realizados con topotecán no incluyeron grupos tratados con placebo, por lo cual no se tomaron en cuenta las tasas de base al asignar las categorías de frecuencia y se han utilizado todas las notificaciones de estos efectos adversos.

Las siguientes frecuencias son valores estimados a las dosis estándar recomendadas de topotecán, de acuerdo con la indicación y la formulación.

En la sección Estudios Clínicos se presenta información adicional sobre la incidencia y el grado de toxicidad.

3.9.  Sobredosis

Síntomas y Signos

Se prevé que las complicaciones principales de una sobredosificación serían supresión de la médula ósea y estomatitis.

Tratamiento

No existe antídoto conocido para la sobredosificación con HYCAMTIN.

1. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

4.1.  Mecanismo de Acción

La actividad antitumoral del topotecán implica la inhibición de la topoisomerasa I, enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, ya que libera la deformación por torsión introducida por delante de la horquilla de replicación. El topotecán inhibe la topoisomerasa I al establecer el complejo covalente de enzima y ADN de hebra escindida, el cual es un intermediario del mecanismo catalítico. La secuela celular de la inhibición de la topoisomerasa I por parte del topotecán es la inducción de rupturas asociada a proteínas de ADN monocatenarias.

4.2.  Efectos farmacodinámicos

Farmacocinética

Absorción

No aplica en la formulación intravenosa.

Distribución

El topotecán exhibe un alto volumen de distribución de casi 132 L, que equivale aproximadamente al triple del líquido corporal total, y una vida media relativamente corta de dos a  tres horas i.v. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no evidenció cambio alguno en el perfil farmacocinético observado durante los cinco días de dosificación.

El grado de fijación de topotecán a proteínas plasmáticas es bajo (35%) y su distribución entre células sanguíneas y plasma es homogénea.

• La depuración plasmática y el volumen de distribución son ligeramente mayores en varones que en mujeres. Sin embargo, las diferencias fueron similares en magnitud a las diferencias observadas en el área de superficie corporal.

Metabolismo

La ruta principal de desactivación del topotecán es una abertura reversible del anillo dependiente del pH hacia la forma inactiva de carboxilato.

El metabolismo representa menos de 10% de la eliminación del topotecán. En la orina, el plasma y las heces, se encontró el metabolito N-desmetilo, que demostró en un análisis celular  tener una actividad inferior o similar a la del compuesto original. Después de su administración intravenosa, la relación media de AUC entre el metabolito y el compuesto original fue menor de 10% para el topotecán total y para el topotecán lactona. Se identificó un O-glucurónido de topotecán y un metabolito N-desmetilo de topotecán en la orina.

En análisis in vitro, el topotecán no inhibió las enzimas del citocromo P450 humano CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas dihidropirimidina deshidrogenasa o xantina oxidasa.

Eliminación

Después de la administración i.v., las concentraciones plasmáticas declinan bi-exponencialmente. El perfil farmacocinético del topotecán i.v. es aproximadamente proporcional a la dosis. Al administrar dosis repetidas, existe poca o nula acumulación de cualquier formulación de topotecán, sin indicios de cambios en el perfil farmacocinético al administrar dosis múltiples.

Después de la administración intravenosa de una infusión diaria de 30 minutos de una dosis de 0,5 a 1,5 mg/m² de topotecan, durante cinco días, el topotecán demostró un alto grado de depuración (64 L/h) correspondiente a aproximadamente 2/3 del flujo sanguíneo en el hígado.

Después de administrar cinco dosis diarias de topotecán, la recuperación total de material relacionado con el fármaco fue de 71 a 76% (i.v.) de la dosis administrada.  Aproximadamente, el 51% de la dosis fue excretado como topotecán total, mientras que 2,5% fue excretado en la orina como N-desmetilo de topotecán. La eliminación fecal de topotecán total representó 18% de la dosis administrada, mientras que la eliminación fecal de N-desmetilo de topotecán fue de aproximadamente 1,5%. En general, el metabolito N-desmetilo contribuyó a una media de menos de 7% (intervalo de 4- a 9%) del material total relacionado con el fármaco que apareció en la orina y en las heces. En la orina, el O-glucurónido de topotecán y el O-glucurónido de N-desmetilo de topotecán fueron menores o iguales a 2% de la dosis.

Al administrar topotecán en combinación con cisplatino (cisplatino el día 1, topotecán los días 1-5), la depuración de topotecán experimentó una reducción en el día 5, en comparación con la observada en el día 1 (19,1 L/h/m² en comparación con 21,3 L/h/m²) (véase Interacciones). En estudios poblacionales, la coadministración de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticoesteroides aparentemente no produjo efectos significativos en el perfil farmacocinético del topotecán.

4.3.  Poblaciones de Pacientes Especiales

En un estudio poblacional con topotecan iv, diversos factores incluyendo la edad, el peso corporal y la presencia de ascitis, no afectaron significativamente la depuración.

Niños

El perfil farmacocinético del topotecán en pacientes pediátricos fue estudiado en niños que habían recibido una infusión continua durante 24 horas de 2 – 7,5 mg/m², o bien, una infusión continua durante 72 horas de 0,75 – 1,95 mg/m²/día.  En ambos estudios, la depuración fue similar a la observada en adultos que utilizaron los mismos regímenes posológicos.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal (cleareance de creatinina de 40 a 60 mL/min), la depuración plasmática del topotecán intravenoso disminuyó aproximadamente a un 67% del valor observado en los pacientes control. El volumen de distribución experimentó una ligera disminución, por lo cual la vida media sólo aumentó 14%.  En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 20 a 39 mL/min.), la depuración plasmática del topotecán disminuyó a un 34% del valor observado en los pacientes control. El volumen de distribución también experimentó una disminución de aproximadamente 25%, que  produjo un aumento en la vida media promedio de 1,9 a 4,9 horas.

Insuficiencia hepática

Después de la administración intravenosa de topotecán en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica en el intervalo de 1,5 a 10 mg/dL), la depuración plasmática de topotecán lactona disminuyó aproximadamente un 67%, en comparación con un grupo control. La vida media del topotecán experimentó un aumento de aproximadamente 30%, sin embargo no se observó un cambio notorio en el volumen de distribución. En pacientes con insuficiencia hepática, la depuración plasmática de topotecán total sólo experimentó una disminución de aproximadamente un 10%, en comparación con el grupo control.

4.4.  Estudios Clínicos

Cáncer Pulmonar de Células Pequeñas

En un estudio comparativo (SK&F 104864/090) de topotecán intravenoso y del régimen terapéutico con CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina), en pacientes con recaída de cáncer pulmonar de células pequeñas que fue sensible a la terapia de primera línea, hubo una tasa de respuesta numéricamente superior con el topotecán 22% (IC del 95%; 15, 30) frente a CAV 15% (IC del 95%; 8, 22). Todas las respuestas radiológicas fueron verificadas de manera independiente.  La "sensibilidad" fue definida como un intervalo libre de tratamiento de 3 meses; para facilitar el reclutamiento, esta definición fue modificada a intervalo libre de tratamiento de 60 días. La mediana de la duración de la respuesta (14 semanas para el topotecán y 15 semanas para CAV), el tiempo a la progresión (13 semanas con topotecán frente a 12 semanas con CAV) y el tiempo de sobrevida (25 semanas con topotecán frente a 22 semanas con CAV) fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Utilizando la Escala de Evaluación de los Síntomas del Paciente con Cáncer Pulmonar, los pacientes tratados con topotecán notificaron un mayor alivio de los síntomas (mejoría sintomática) que los pacientes tratados con CAV en los siguientes síntomas: disnea, tos, dolor torácico, pérdida del apetito, alteración del sueño, ronquera, fatiga e interferencia con las actividades diarias, con resultados significativos en la disnea, la ronquera, la fatiga e interferencia con las actividades diarias. 

En los pacientes tratados con CAV, la hemoptisis fue aliviada en un grado mayor (pero no estadísticamente significativo). En los pacientes tratados con topotecán, el tiempo al agravamiento (es decir, agravamiento retardado) de los siguientes síntomas fue numéricamente mayor que en los pacientes tratados con CAV: disnea, pérdida del apetito, alteración del sueño, tos, interferencia con las actividades diarias, ronquera y fatiga, con resultados significativos en la disnea y la pérdida del apetito.  En los casos de dolor torácico, el tiempo necesario para el agravamiento fue similar para los tratamientos con topotecan iv y CAV y en los casos de hemoptisis fue numéricamente mayor con CAV (corte al 30 de mayo de 1997).

Se actualizaron los datos de eficacia del estudio SKF104864/090 con base en un segundo análisis clínico del 20 de marzo de 1998. Desde el punto de vista cualitativo, los datos de eficacia permanecieron inalterados, con solo actualizaciones numéricas menores en la tasa de respuesta, topotecán 24,3% frente a CAV 18,3%, y en la mediana de sobrevida, topotecán 25 semanas frente a CAV 24,77 semanas.

Cáncer ovárico

En un estudio comparativo (SK&F 104864/039) de topotecán intravenoso (n=112) y paclitaxel intravenoso (n=114), en pacientes con cáncer ovárico en recaída, hubo una tasa de respuesta numéricamente superior con topotecán 20,5% (IC del 95%; 13,1 a 28,0) frente al paclitaxel 14% (IC del 95%; 7,7 a 20,4). La diferencia observada entre los tratamientos fue de 6,5% (IC del 95% -3,3; 16,3).  Todas las respuestas radiológicas fueron verificadas de manera independiente.  La mediana de duración de la respuesta (25,9 semanas con topotecán y 21,6 semanas con paclitaxel), la mediana del tiempo a la progresión (18,9 semanas con topotecán (IC del 95% 12,1; 23,6) frente a 14,7 semanas con paclitaxel (IC del 95% 11,9; 18,3) y la mediana de la supervivencia (63,0 semanas con topotecán (IC del 95% 46,6; 71,9)  frente a 53 semanas con paclitaxel (IC del 95% 42,3; 68,7).

Nota: Todos los datos denotan valores para la población de análisis ITT.

Cáncer cervicouterino

En un estudio aleatorizado, comparativo y de fase III, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó la administración de topotecán más cisplatino (n=147) con la monoterapia con cisplatino (n=146), en el tratamiento del cáncer cervicouterino confirmado en Etapa IV-B, recurrente o persistente, en el cual no se consideró adecuado realizar una cirugía y/o administrar una radioterapia. Ninguna paciente había recibido quimioterapia primaria con cisplatino o con cualquier otro agente citotóxico. En el grupo tratado con topotecán más cisplatino, la tasa general de respuesta de 24% fue significativamente más alta (p=0,0073) que la de 12% alcanzada en el grupo tratado con cisplatino administrado en monoterapia. En los grupos tratados con topotecán más cisplatino y con cisplatino administrados en monoterapia, la tasa de respuesta completa fue de 10% y 3%, respectivamente. Esto fue asociado con un mayor periodo de supervivencia sin progresión de 4,6 (intervalo de 3,5 a 5,7) meses frente a 2,9 (intervalo de 2,6 a 3,5) meses (p=0,026), y con un mayor periodo de supervivencia general de 9,4 (intervalo de 7,9 a 11,9) meses, en comparación con 6,5 (intervalo de 5,8 a 8,8) meses (p=0,033), en el grupo tratado con topotecán más cisplatino en comparación con el grupo tratado con cisplatino administrado en monoterapia. En el grupo tratado con topotecán más cisplatino, la tasa de supervivencia por un año fue de 40,4% (IC del 95%; 32,3; 48,5), en comparación con 28% (IC del 95%; 20,6; 35,4) en el grupo tratado con cisplatino administrado en monoterapia. La tasa de supervivencia por dos años fue de 11,9 % (IC del 95%; 5,5; 18,3) y 7,1% (IC del 95%; 2,0; 12,2), en las dos poblaciones de pacientes, respectivamente. Para evaluar el criterio secundario de valoración de la calidad de vida relacionada con la salud (health related quality of life [HrQoL]), se utilizó la Evaluación Funcional de la Terapia Antineoplásica contra el Cáncer Cervicouterino, el Inventario Resumido de Dolor y la UNISCALE. Se tomaron lecturas de HrQoL antes de la distribución aleatoria, antes de los ciclos terapéuticos 2 y 5, y nueve meses después de la distribución aleatoria. El aumento en la toxicidad hematológica que se observó al administrar la combinación de topotecán y cisplatino no redujo significativamente los resultados de la HrQoL del paciente en comparación con la monoterapia con cisplatino.

Datos integrados sobre seguridad

Los datos de seguridad se presentan en un conjunto de datos integrados de 631 pacientes con recaída de cáncer pulmonar y 523 pacientes con recaída de cáncer ovárico recurrente, los que recibieron 5583 ciclos de topotecán (véase Efectos Adversos).

Hematológicos

Neutropenia: Durante el ciclo 1, se observó neutropenia severa (recuento de neutrófilos menor de 0,5 x 10⁹/L) en 55% de los pacientes, con una duración mayor o igual a 7 días en 21% y, en general, en 76% de los pacientes (39% de los ciclos).  En asociación con la neutropenia severa, se presentaron casos de fiebre o infección en 11% de los pacientes durante el ciclo 1 y, en general, en 18% de los pacientes (5% de los ciclos).  La mediana del tiempo necesario para el inicio de la neutropenia severa fue de  nueve días, con una mediana de duración de siete días.  En general, la neutropenia severa duró más de siete  días en 11% de los ciclos.  Entre todos los pacientes tratados en los estudios clínicos (incluyendo tanto los que desarrollaron como los que no desarrollaron neutropenia severa), 11 % (4% de los ciclos) desarrolló fiebre y 26% (9% de los ciclos) desarrolló infección.  Además, 5% de todos los pacientes tratados (1% de los ciclos) desarrolló sepsis.

Trombocitopenia: Se presentó trombocitopenia severa (recuento plaquetario menor de 25 x 10⁹/L (de acuerdo con lo definido por v1 de los criterios de CTC) en 25% de los pacientes (8% de los ciclos); y trombocitopenia moderada (recuento plaquetario entre 25,0 y 50,0 x 10⁹/L) en 25 % de los pacientes (15% de los ciclos). La mediana del tiempo necesario para el inicio de la trombocitopenia severa fue el Día 15, con una mediana de duración de 5 días.  Se realizaron transfusiones plaquetarias en 4% de los ciclos. Los reportes de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluyendo fallecimientos ocasionados por hemorragias tumorales, han sido poco frecuentes.

Anemia: Se presentó anemia de grado moderado a severo (concentración de Hb menor a 8,0 g/dL) en 37% de los pacientes (14% de los ciclos).  Se realizaron transfusiones de eritrocitos a 52% de los pacientes (21% de los ciclos).

No hematológicos

Los efectos no hematológicos que fueron notificados con mayor frecuencia fueron de índole gastrointestinal como náuseas (52%), vómitos (32%), diarrea (19%), estreñimiento (9%) y estomatitis (15%). Las tasas de incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y estomatitis severas (grado 3 ó 4) fueron de 4%, 3%, 2%  y 1%, respectivamente.

También se notificaron casos de dolor abdominal leve en 4% de los pacientes.

Se observaron casos de fatiga y astenia en aproximadamente 25% y 16% respectivamente de los pacientes que se encontraban recibiendo topotecán. Las tasas de incidencia de fatiga y astenia severas (grado 3 ó 4) fueron de 3 y 3%, respectivamente.

Se observaron casos de alopecia total o muy manifiesta en 30 % de los pacientes, y alopecia parcial en 15% de los pacientes.

Otros efectos presentados en pacientes que fueron registrados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán fueron anorexia (13%), malestar general (4%) e hiperbilirrubinemia (1%). 

En raras ocasiones, se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo exantema, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En estudios clínicos, se notificaron casos de exantema en 4% de los pacientes y prurito en 1,5% de los pacientes.

4.5.  Datos Preclínicos de Seguridad

Carcinogénesis, mutagénesis

No se ha estudiado el potencial carcinogénico del topotecán. Al igual que muchos otros agentes citotóxicos, y como resultado de su mecanismo de acción, el topotecán es genotóxico in vitro para las células de mamíferos (células de linfoma en ratón y linfocitos humanos) e in vivo para las células de la médula ósea de ratón.

Toxicología en la reproducción

Al igual que con otros agentes citotóxicos, también se demostró que el topotecán ocasiona toxicidad embriofetal al ser administrado a ratas (0,59 mg/m²/día) y a conejos (1,25 mg/m²/día), a dosis menores que la dosis clínica intravenosa para humanos (1,5 mg/m²/día). Una dosis de 0.59 mg/m² fue teratogénica en ratas (con efectos predominantes en ojos, cerebro, cráneo y vértebras).

1. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

5.1.  Lista de Excipientes 

5.2.  Incompatibilidades

Ninguna conocida.

5.3.  Vida útil

La fecha de caducidad está indicada en el empaque.

El frasco ampolla debe ser protegido de la luz y conservado en su caja de cartón. 

Soluciones reconstituidas

Se recomienda que el producto sea utilizado inmediatamente después de su reconstitución, o almacenado en un refrigerador (2° a 8^oC) y desechado 24 horas después, ya que el producto no contiene conservadores antimicrobianos.

Soluciones diluidas

Se recomienda que las soluciones diluidas sean infundidas en un plazo de 24 horas.

5.4.  Precauciones Especiales de Almacenamiento

Almacenar a temperaturas inferiores a 30C.

Almacenar en el empaque original y en la caja externa.

Proteger de la luz y el calor.

5.5.  Instrucciones para su Uso/Manejo

Precauciones: HYCAMTIN es un antineoplásico citotóxico. Al igual que otros compuestos potencialmente tóxicos, HYCAMTINdebe ser preparado bajo una campana con flujo laminar vertical y utilizando guantes y ropa protectora. Si la solución de HYCAMTINentra en contacto con la piel, lávela de inmediato y muy bien con agua y jabón. Si HYCAMTINentra en contacto con membranas mucosas, enjuáguelas muy bien con agua.

HYCAMTINdebe ser reconstituido y diluido adicionalmente antes de su uso.

Los frascos ampolla de HYCAMTIN 4 mg deben ser reconstituidos con 4 mL de Agua Estéril Inyectable. Las soluciones reconstituidas proporcionan 1 mg de topotecán por cada mL. Para poder obtener una concentración final de 25 a 50 microgramos/mL,  es necesario llevar a cabo una dilución adicional del volumen adecuado de la solución reconstituida, ya sea con una infusión intravenosa de Cloruro de Sodio BP al 0,9% o con una infusión intravenosa de Dextrosa BP al 5%.

Se deben adaptar los procedimientos normales para el manejo y el desecho adecuados de fármacos antineoplásicos, incluyendo:

-                El personal debe ser entrenado para reconstituir el fármaco.

-                Se deberá excluir al personal de mujeres embarazadas en todo aquello relacionado con la manipulación de este fármaco.

-                El personal que maneje este fármaco durante su reconstitución deberá vestir ropa protectora, incluyendo máscara, gafas de seguridad y guantes.

-                Todos los artículos utilizados en la administración o limpieza, incluyendo guantes, deberán ser colocados en bolsas de desecho de residuos de alto riesgo para su incineración a temperaturas elevadas. Los desechos líquidos pueden ser enjuagados con abundantes cantidades de agua.

-                El contacto accidental con la piel o los ojos debe ser tratado inmediatamente con abundante agua.

5.6.  Presentación de Venta

La presentación de topotecán 4 mg está disponible en cajas de cartón que contienen 1 frasco ampolla ó 5 frascos ampolla.

Versión número: GDS18 IPI05

HYCAMTIN es una marca registrada del grupo de compañías GlaxoSmithKline

GLAXOSMITHKLINE.