Anuario Farmacológico

El sarcoma histiocítico es una neoplasia de etiología desconocida, que se caracteriza por la proliferación de células neo plásicas que presentan rasgos morfológicos e inmunofenotípicos propios de los histiocitos tisulares1-3.

Durante mucho tiempo ha habido gran confusión en el diagnóstico y clasificación de las enfermedades de las células histiocíticas, y se englobaron bajo los términos equívocos de «histiocitosis maligna» o «linfoma histiocítico» diversas enfermedades, entre las que destacan los linfomas no hodgkinianos de alto grado (linfoma difuso de células B grandes y linfoma anaplásico de células grandes). Sin embargo, en la actualidad dichos términos se encuentran en desuso y se han sustituido por la denominación de sarcoma histiocítico2,4,5. El sarcoma histiocítico es un proceso infrecuente (menos de 7-10 casos anuales en la bibliografía médica) y cursa con afección diseminada de los órganos del sistema mononuclear fagocítico, tales como hígado, bazo, ganglios linfáticos, intestino delgado y piel.

Fig. 1. Los fagocitos y las células presentadoras de antígeno a los linfocitos T (células de Langerhans y células dendríticas interdigitantes) tienen una misma célula precursora en la médula ósea. Sin embargo, las células dendríticas foliculares se originan a partir de una célula de estirpe mesenquimal.

Etiopatogenia y clasificación

La etiología del sarcoma histiocítico es desconocida. Se piensa que deriva de los histiocitos tisulares, los cuales forman parte del sistema mononuclear fagocítico. Los histiocitos y los macrófagos son fagocitos mononucleares (células procesadoras de antígenos) que proceden de los monocitos circulantes, que migran hacia los órganos linfoides. Los fagocitos y las células presentadoras de antígeno a los linfocitos T (células de Langerhans y células dendríticas interdigitantes) proceden de una misma célula precursora en la médula ósea, mientras que las células dendríticas foliculares (células presentadoras de antígeno a los linfocitos B) tienen un origen mesenquimal3,6 (fig. 1).

Se ha descrito que el tumor mediastínico de células germinales, y en particular el teratoma maligno, podría ser una probable lesión precursora del sarcoma histiocítico. También en algunos casos podría asociarse con linfomas o mielodisplasias. En cualquier caso, se debe excluir la leucemia monocítica aguda.

Según la Organización Mundial de la Salud, los tumores de células dendríticas e histiocíticas se clasifican en 6 grandes grupos (tabla 1)7.

Clínica y diagnóstico

El sarcoma histiocítico puede presentarse a cualquier edad, incluso en los niños8,9, pero la mayoría de los casos tienen lugar en adultos, con una mediana de edad de unos 45 años. No hay un predominio sexual claro, aunque en algunas series se ha descrito cierto predominio en los varones.

El curso clínico del sarcoma histiocítico es rápidamente progresivo y puede ser fulminante en ocasiones.

Los pacientes suelen presentar síntomas sistémicos inespecíficos, como fiebre, mal estado general, anorexia, pérdida de peso y astenia. Otros datos clínicos frecuentes son la presencia de hepatomegalia, esplenomegalia10, poliadenopatías y lesiones cutáneas únicas o múltiples localizadas en el tronco y las extremidades2,11,12.

Puede haber afección de diversos órganos, lo que puede ocasionar distintos síntomas. La afección del hígado y bazo da lugar a la aparición de hepatoesplenomegalia y alteración de las enzimas de la función hepática. La infiltración de la médula ósea puede provocar mieloptisis (dacriocitos y reacción leucoeritrocitoblástica en el frotis de sangre periférica) y pancitopenia (síndrome anémico, púrpuras y hematomas espontáneos o ante mínimos traumatismos por la trombocitopenia y predisposición a las infecciones por la leucocitopenia). La infiltración del intestino, por su parte, puede producir obstrucción intestinal, malabsorción o diarrea crónica, y dar lugar a la aparición de lesiones exofíticas, polipoideas o masas tumorales que afectan principalmente al intestino delgado.

Aunque son más raros, puede haber afección de estructuras óseas (lesiones osteolíticas, dolor óseo), infiltrados pulmonares y/o afección del sistema nervioso central13.

Es preciso realizar pruebas complementarias, tales como una bioquímica completa que incluya el perfil hepático, hemograma, velocidad de sedimentación globular, frotis de sangre periférica, radiografía simple de tórax, ecografía abdominal o tomografía computarizada toracoabdominal o incluso endoscopia con toma de biopsias intestinales o estudio de médula ósea.

Para el diagnóstico definitivo es preciso realizar un estudio anatomopatológico que incluya la determinación inmunofenotípica e incluso estudios genéticos. Para ello, es necesario obtener muestras de los tejidos afectados, a través de biopsias de médula ósea, ganglios linfáticos, piel o intestino delgado.

El estudio anatomopatológico suele revelar la desestructuración de la arquitectura normal del órgano, debido a una infiltración o proliferación masiva y difusa de células tumorales grandes. El aspecto microscópico global suele ser indistinguible de los linfomas de alto grado (linfoma difuso de células B grandes o linfoma anaplásico de células grandes)3,14.

Se trata de una proliferación de células neoplásicas de gran tamaño, monomórficas o más frecuentemente polimórficas, de contorno redondo u ovalado y de citoplasma amplio y generalmente eosinófilo. Suelen presentar núcleos grandes, por lo común excéntricos, con forma redondeada u ovalada. Con frecuencia se observa la presencia de células gigantes multinucleadas (fig. 2).

Fig. 2. Infiltración de la médula ósea. Se evidencia un parénquima medular hipercelular y compacto, a expensas de una infiltración difusa de células neoplásicas grandes, citoplasma abundante anfófilo y núcleos voluminosos y polimorfos, con nucléolo hipertrófico central y abundantes figuras de mitosis.

Los fenómenos de hemofagocitosis son escasos o inexistentes, pero pueden observarse ocasionalmente. Acompañando a las células neoplásicas suele haber un número variable de células reactivas, como linfocitos pequeños, histiocitos benignos, células plasmáticas y eosinófilos.

A la microscopia electrónica, se observa la presencia de numerosos lisosomas en el citoplasma con ausencia de gránulos de Birbeck (propios de células de Langerhans).

El estudio inmunofenotípico es necesario para establecer el diagnóstico definitivo. Por definición debe haber expresión de marcadores histiocitarios, con ausencia de marcadores de células dendríticas/Langerhans, de linfocitos B/T y de marcadores mieloides específicos3,8,15,16.

Los marcadores histiocitarios como CD6817, alfa-1-antitripsina, lisozima, CD11c y CD14 suelen ser positivos (fig. 3). La lisozima suele presentar un patrón granular citoplasmático con una mayor acentuación habitualmente en el aparato de Golgi (lisozima-patrón Golgi positivo) (fig. 4).

Fig. 3. Tinción de inmunoperoxidasa para el CD68. Como muestra la flecha, hay captación de CD68 en las células neoplásicas.

Fig. 4. Tinción de inmunoperoxidasa para lisozima. Se evidencia una captación positiva para la lisozima con una mayor acentuación en el aparato de Golgi (lisozima patrón Golgi positivo).

Los marcadores mieloides específicos (mieloperoxidasa, CD33, CD34) son negativos, así como los marcadores de las células accesorias/dendríticas (CD1a, CD21, CD35)18 y los de los linfocitos T y B (CD2, CD3, CD8, CD19, CD20), que también resultan negativos.

Algunos marcadores como CD45, CD45Ro y HLA-DR pueden ser positivos, mientras que otros como CD30, HMB-45, antígeno de membrana epitelial y queratina suelen ser negativos. La proteína S-100 puede ser positiva, aunque en estos casos suele presentar un patrón débil o focal3,19.

La tasa de proliferación celular (Ki 67) es muy variable, desde un 10-20 a un 80-90%.

Los estudios genéticos de reordenamiento de los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas y del gen de la cadena gamma del receptor T son negativos3,8,20,21.

Pronóstico

El sarcoma histiocítico presenta habitualmente un curso clínico agresivo, de progresión rápida y en ocasiones fulminante. En la mayoría de los casos, en el momento diagnóstico el tumor se encuentra en estadios avanzados (III/IV). La respuesta al tratamiento quimioterápico habitualmente es desfavorable, aunque en ocasiones se consiguen supervivencias prolongadas22.

Tratamiento

Debido a la rareza de este tumor, no existen estudios clínicos controlados y aleatorizados que evalúen la eficacia del tratamiento o que comparen los resultados de distintas pautas quimioterápicas.

Se considera que si el tumor se encuentra en un estadio localizado, situación poco frecuente, el tratamiento de elección sería la cirugía. Sin embargo, en la mayoría de los casos el tumor se presenta en un estadio avanzado, por lo que es necesario recurrir a la quimioterapia. El esquema más empleado es la pauta CHOP, que incluye ciclofosfamida, adriamicina, prednisona y vincristina.

Algunos autores añaden otros agentes quimioterápicos como bleomicina, etopósido o arabinósido de citosina. Otros recomiendan la realización de profilaxis del sistema nervioso central.

Recientemente Dalle et al23 han descrito la utilización de talidomida en un caso de sarcoma histiocítico en la infancia, con una buena respuesta clínica, sin conseguir la remisión completa de la enfermedad.