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Trastornos de las funciones cerebrales en ancianos/Demencia senil.

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Desde hace más de 50 años se vienen utilizando fármacos con el objeto de frenar el deterioro en las funciones mentales inducidas por el envejecimiento, o revertir las alteraciones cerebrales provocada por trastornos vasculares o demencias. Las drogas más utilizadas inicialmente fueron los vasodilatadores periféricos, ya que en ese entonces se creía que estos trastornos eran secundarios a enfermedad arteriosclerótica progresiva y a isquemia, por lo cual al dilatar los vasos cerebrales podría conseguirse la mejoría buscadaPoco tiempo después se comprobó la inexactitud de las anteriores aseveraciones y al revisar los trabajos de investigación que las respaldaban, se encontraron muchos errores en la metodología y el análisis de los resultados .Hoy en día se ha podido observar la gran resistencia que presentan los vasos cerebrales arterioscleróticos a los cambios inducidos por fármacos, y la respuesta que sí presentan los vasos normales a los mismos, presentándose el fenómeno de "robo" sanguíneo de las áreas ya isquémicas hacia las mejor perfundidas . Actualmente en la literatura mundial se encuentran un buen número de estudios bien diseñados con fármacos que han demostrado mejoría en algunas funciones mentales y físicas en pacientes con estados demenciales no avanzados y en ancianos con deterioro mental inducido por envejecimiento ; muchos de estos estudios no hán podido ser reproducidos y algunos de ellos aún no se han sometido al "Test del tiempo", juez insobornable en el análisis de los beneficios impugnados a cualquier fármaco.FISIOLOGIA CEREBRAL El cerebro, el cual constituye el 2 % del peso corporal, consume aproximadamente la cuarta parte del oxigeno utilizado por todo el organismo y el 65 % de la glucosa disponible en estado de reposo; dado el alto índice de perfusión cerebral ( 50 ml /100 Gr de tejido cerebral/minuto), las grandes demandas cerebrales de oxígeno pueden suplirse fácilmente . El flujo Sanguíneo Cerebral (FSC) es una medida muy variable y obedece a una serie de parámetros hemodinámicos y metabólicos a tener en cuenta; en estudios con Tomografía por Emisión de Positrones, se ha observado aumento del mismo ante estímulos intelectuales, sensoriales y motores; los cambios en la tensión arterial, provocan alteraciones en la resistencia vascular cerebral; la hipoxia y la hipercapnia, provocan aumento del FSC, y viceversa . El mecanismo de autorregulación no es el que controla los cambios en la vasculatura cerebral; los quimioreceptores del cuerpo carotídeo y los barorreceptores del seno carotídeo pueden iniciar muchas de las respuestas cerebrovasculares a la alteración en los gases arteriales y en la tensión arterial. También se ha demostrado que en el ganglio cervical superior se inicia una vía adrenérgica que provoca vasoconstricción, y a través del VIl par craneal discurre una vía colinérgica vasodilatadora .Con el envejecimiento se ha comprobado una disminución del FSC en un 25 % aproximadamente entre las edades de 20 y 70 años, secundario a una disminución proporcional en el metabolismo neuronal y glial, más que en el número de estas células . En el comercio existen más de trescientos productos utilizados para mejoría de funciones intelectuales perdidas a causa del envejecimiento o por trastornos vasculares y/o demenciales ; algunos de ellos se utilizan con base en estudios bien diseñados, pero la gran mayoría no tienen ninguna base científica sobre la cual apoyar las propiedades farmacológicas que en teoría presentan. Un intento de agrupar estos medicamentos puede ser el siguiente : I- Drogas que influyen sobre receptores del Sistema Nervioso Autónomo (SNA). II- Drogas relajantes del músculo liso vascular. III- Antagonistas de la vasoconstricción. IV- Drogas con efecto combinado. V- Drogas que mejoran la microcirculación. VI- Drogas que influyen sobre el metabolismo celular cerebral. VII- Drogas que afectan los péptidos neuroactivos. VIII- Activadores cerebrales. IX- Otros. I- DROGAS QUE INFLUYEN LOS RECEPTORES DEL S.N.A. 1) BLOQUEANTES ALFA-ADRENERGICOS Mejores para dilatar vasos de la piel. Entre ellos estan : Alcaloides del Ergot: - Co-dergocrina. - Dihidroergonina. - Dihidrobetaergonina. - Nicergolina. - Ketanserina. a) Co-dergocrina :Se viene utilizando desde hace 40 años y es el fármaco sobre el cual se han realizado el mayor número de estudios. Posee parte de la estructura molecular del LSD. Los estudios sobre FSC y FSCr (Flujo sanguíneo cerebral regional) son conflictivos. Sus efectos sobre el metabolismo neuronal y glial son más importantes y demostrativos (balance de ATP, síntesis cerebral de proteínas, actividad eléctrica cerebral); además posee efectos agonistas dopaminérgicos y serotoninérgicos . Se han realizado tres revisiones importantes de más de cuarenta estudios realizados hasta el momento, en ellas se ha encontrado poco valor en el tratamiento de demencias, significativa mejoría en cognición, humor y escalas globales pero no en la memoria ; uno de los autores que más ha investigado en este campo encontró que aunque la mejoría es poca, en casos individuales puede llegar a ser significativa al mejorar la calidad de vida del paciente y su familia . Respecto de la dosis, algunos no encontraron diferencias entre las dosis altas y bajas , pero en la actualidad ya se ha establecido que los mejores resultados se obtienen al utilizar dosis diarias entre 4,5 y 6.0 mgr . Los efectos colaterales son frecuentes al utilizar dosis altas, especialmente hipotensión postural, náusea y vómito . b) Nicergolina : Estudios en modelos animales informan una mayor potencia alfa-bloqueante, mejoramiento en la capacidad de aprendizaje, y aumento del metabolismo neuronalyglial;los estudios sobre FSC son contradictorios; no existen estudios adecuados en demencia . Los estudios llevados a cabo con Ketanserina, un antagonista serotoninérgico S-2, muestran buenos resultados en vasculopatía periférica pero no son concluyentes; su cardiotoxicidad y potencia hipotensora aumentan en estados de hiperpotasemia . 2) ESTIMULANTES BETA-ADRENERGICOS Usualmente son mejores para dilatar vasos de músculo estriado. Entre ellos; -Isoxuprina. -Nylidrin. a) Isoxiprina : Además de su efecto beta-estimulante, posee acción alfa-bloqueante. Tiene propiedades antiagregantes y para disminuir viscocidad sanguínea. En pacientes con demencia no ha demostrado ninguna utilidad; en arterioesclerosis cerebral demostró mejoría en algunas funciones intelectuales al compararlo con el placebo. En Isquemia Cerebral Transitoria (ICT) se encontró una disminución del 50 % en el número de eventos sin conseguirse mejoría en el estado mental y el comportamiento . Los efectos colaterales son frecuentes especialmente cuando se utilizan dosis altas. b) Nylidrin : Ampliamente utilizado en los E.U. en isquemia laberíntica; los estudios en demencia no son adecuados- En general es un fármaco bien tolerado. II- RELAJANTES DEL MUSCULO LISO VASCULAR Comprende uno de los grupos más amplios. Los más importantes : - Papaverina - Hexobendina - Ciclandelate - Betahistina - Bencylané - A. nicotínico - Viquidyl - Metilxantinas - Pentifilina a) Papaverina : Derivada del opio crudo pero sin propiedades narcóticas; parece actuar inhibiendo la fosfodiesterasa ( aumento de los niveles de AMPc) . Los estudios sobre FSC y sus resultados en ancianos, son conflictivos . En una revisión de trece estudios, solo se encontró uno bien diseñado; al comparar su potencia frente a Co-dergocrina, esta última demostró ser muy superior . Además de que no muestra ningún beneficio a nivel cerebral, tiene muchos efectos colaterales serios, principalmente cardio y hepatoxicidad lo mismo que antagonismo con L-Dopa. Por su efecto dilatador de vasos cerebrales sanos, es uno de los fármacos que produce el fenómeno de "Robin Hood invertido" . b) Ciclandelate : Derivado del ácido mandélico y con estructura similar a la papaverina. Ha demostrado mayor potencia miorrelajante con menores efectos indeseables; en modelos animales, acelera el desarrollo de colaterales, aumenta la resistencia a la hipoxia y mejora la captación cerebral de glucosa .En arteriosclerosis cerebral, los buenos resultados observados son muy inconsistentes; se cree que su papel principal puede estar en prevenir el continuo declinar de las funciones mentales, o una acción antidepresiva . En un estudio de 54 ancianos (23 hombres y 31 mujeres) se encontró un progresivo deterioro intelectual y de comportamiento en los hombres, y un mejoramiento significativo en los test de inteligencia sin cambio en el aprendizaje, en las mujeres. En Isquemia Cerebral Transitoria, los resultados son contradictorios, en accidente Cerebrovascular (ACV) hubo mejoría en la recuperación sensorimotora al iniciar dosis grandes (1600-2400 mgr/ día) en los primeros dos meses posteriores al evento . c) Betahistina : Análogo de la Histamina, con la mayoría de sus efectos sobre receptores H-1, pero mínimo efecto sobre la secreción gástrica ; posee un buen efecto dilatador de la microcirculación laberíntica, por lo cual se utiliza en Europa en la enfermedad de Meniere. En estudios a largo plazo ha demostrado mejoría en demencia no avanzada, junto con una significativa dilatación de las arterias cerebrales y del cuero cabelludo evidenciada por estudios de reoncefalografía. Los estudios comparativos con papaverina y hexobendina en isquemia cerebral, demuestran mayor efectividad de la betahistina [1-2]. d) Derivados del Acido Nicotinico : A causa de su inefectividad y la alta frecuencia de efectos colaterales, el uso de ácido nicotinico se ha abandonado. En nuestro país se dispone de los siguientes derivados : - Hexanicotatinato de Inositol. - Nicotil-OH-tartrato. - Pentifilina + nicotinato. Excepto por un estudio administrando Pentifilina por largo tiempo (más de un año) en el cual mejoró la visión en varios trastornos vasculares de coroides y retina, ninguno de estos derivados ha demostrado utilidad [2]. Ill - ANTAGONISTAS DE LA VASOCONSTRICCION En este grupo están los bloqueantes de los canales de calcio, son tal vez los fármacos más promisorios con los que pueda realizarse alguna manipulación farmacológica de las funciones cerebrales perdidas por el envejecimiento, los trastornos demenciales y la protección cerebral ante diferentes eventos nocivos. En la actualidad se llevan a cabo estudios prospectivos con Nimodipina y Nifedipina, y sus resultados son esperados afanosamente. La Cinarizina y la Flunarizina han demostrado un buen efecto dilatador de la vasculatura laberíntica; sus fabricantes no las consideran drogas vasodilatadoras sin "vasorrelajantes" (inhibición de la vasoconstricción producida por otros estímulos) . En general, son drogas bien toleradas. IV-DROGAS CON EFECTO COMBINADa) Pentoxifilina : Es derivado de las xantinas ampliamente utilizado en vasculopatía arterial periférica. Produce vasodilatación no solo por efecto directo sobre la musculatura lisa, sino potenciando tos beta-estimulantes y mejorando el metabolismo celular; además reduce la viscosidad sanguínea. Sólo existe un estudio en el cual se informa mejoramiento sintomático en el rendimiento general . b) Nafronyl: Es un ester ácido del dietaminoetanol. Se utiliza en Europa desde 1968 para 'arteriosclerosis cerebral' . Ha demostrado mejoría en el comportamiento y el intelecto en pacientes con demencia avanzada, evidente mejoría en la microcirculación al aumentar la relación Piruvato/Lactato en el Líquido Cefalorraquídeo. Para Yesavage," uno de los agentes más promisorios", aunque faltan más estudios y un número mayor de pacientes . V- DROGAS QUE MEJORAN LA MICROCIRCULACION Aunque ya se han mencionado algunas (co-dergocrina, derivados del ácido nicotínico, nafronyl), uno de los fármacos pertenecientes a este grupo y con mayor utilización en nuestro medio es el Buflomedil. a) Buflomedil: Es un derivado de las butirofenonas con propiedades reológicas y antiagregantes reconocidas. Lo más importante respecto a este medicamento es mencionar los estudios comparativos con otros fármacos. En un estudio aleatorio abierto, utilizando Buflomedil (450 mgr/d) y Co-dergocrina (4.5 mgr/d) con 20 pacientes en cada grupo quienes padecían "Insuficiencia cerebrovascular", el Buflomedil fue superior en mejoramiento de parámetros neurológicos y sicológicos [2-13]. Otro estudio doble ciego con 46 pacientes que presentaban deterioro mental avanzado ó afasia severa, se comparó Buflomedil con Cinarizina , demostrando una leve ventaja en resultados para el grupo que utilizó Buflomedil [2]. Sin embargo, es necesario esperar más y mejores estudios que los mencionados para tener bases sólidas con las cuales sacar conclusiones más significativas. VI-DROGAS QUE INFLUYEN SOBRE EL METABOLISMO CELULAR CEREBRAL 1) -DROGAS QUE AUMENTAN LOS NIVELES DE ACETILCOLINA (Ach) Entre estas, se enuncian : -Fisostigmina - Colina -Lecitina - Deanol -Combinaciones Se creyó que utilizando precursores de Ach como Colina o su fuente natural, la Lecitina, podrían aumentarse los niveles del neurotransmisor y por ende, mejorar la función en algunos trastornos especialmente Enfermedad de Alzheimer [6-16]; sin embargo en estudios recientes se ha encontrado que los cerebros de los ancianos, especialmente con este tipo de demencia, poseen niveles bajos y actividad disminuida de acetilcolintransferasa (ACT), lo cual impediría una síntesis adicional deAch a pesar de ofrecer el precursor [5-6-16-17]. El Deanol posee acción colinomimética y estimulante de la síntesis y liberación de Ach en las terminaciones nerviosas colinérgicas presinápticas; en la década pasada se creyó que este fármaco podría desempeñar buen papel en el tratamiento de la E. de Alzheimer al observar los primeros estudios al respecto [2-16]; sin embargo, el 'Test del tiempo' demostró que el efecto benéfico inicial se liberó al cabo de los primeros años, por lo cual en este momento no existe ninguna indicación para su uso. En estados demenciales leves se ha encontrado mejoría en algunas funciones, especialmente memoria verbal y aprendizaje, al utilizar combinaciones de estos medicamentos . La Tetrahidroaminoacridina, anticolinesterasa considerada por algunos como la promesa futura en el manejo de la E. de Alzheimer en los últimos cinco años , fue retirada del mercado antes de su comercialización por la serie de efectos tóxicos que demostró; en la actualidad se considera como una droga experimental. 2) DROGAS DOPAMINERGICAS : Se realizaron algunos estudios que no se demostraron buenos resultados al utilizar L-Dopa y Bromocriptina [2]; por el contrario, hoy en día se ha implicado la L-Dopa como causal de deficiencia significativa de vitamina B-12 y de demencia en pacientes con E. de Parkinson tratados con ella . 3) AGENTES COLINOMIMETICOS Con arecolina, un alcaloide natural, solo existen informes parciales acerca de mejoría en el aprendizaje al utilizarse intravenoso en pacientes con demencia leve . a) Piracetam : Es un derivado cíclico del GABA que se ha denominado "Nootrópico"; por definición un nootrópico es un agente sin propiedades sedantes, analépticas, analgésicas, neurolépticas o tranquilizantes, y que no actúa por agonismo o antagonismo con alguno de los neurotransmisores [8]. Se mencionan una serie de propiedades que no han podido ser reproducidas; su mecanismo de acción no está completamente dilucidado , pero se ha encontrado mejoría en la microcirculación (aumento de la relación Piruvato/Lactato) . Se ha utilizado en traumatismo craneoencefálico y en el post-quirúrgico del sistema nervioso central.No existen estudios realizados en ancianos con trastornos provocados por envejecimiento cerebral ni demencia .VIl- DROGAS QUE AFECTAN LOS PEPTIDOS NEUROACTIVOS En este grupo, vale la pena mencionar las siguientes - Desmopresina - Piritinol - Vincamina y etil-apovincaminato - Pemoline - Vincamone - Meclofenoxato a) Vincamina y etil -apovincaminato : La Vincamina es un alcaloide obtenido de la vinca minor, y se utiliza en Europa desde hace muchos años como vasodilatador cerebral ; posee similitud estructural y farmacológica con la Reserpina . El etil-apovincaminato es un derivado sintético más potente y menos tóxico . Los estudios no han demostrado el aumento en el FSC que se le atribuye, y sí muchos efectos colaterales, especialmente el fenómeno de "Robin Hood invertido" . b) Piritinol : Lo constituyen dos moléculas de pirodixina conectadas por un puente disulfuro. Los estudios clínicos han informado leve mejoría en memoria a corto término y evocación. En el estudio multicéntrico Japonés, hubo mejoría global y subjetiva significativas sin cambio en el comportamiento, movilidad y características neurológicas y sicosociales en pacientes con trastornos cerebrovasculares, comparados con placebo . c) Pemoline : Posee un efecto parecido al de las Anfetaminas aumentando la síntesis de Dopamina. Se ha observado que su actividad puede ser mayor al combinarlo con una sal magnésica .La mayoría de los estudios clínicos realizados en ancianos, no han encontrado beneficio en la memoria; sin embargo al utilizarlo conjuntamente con Amantadina, se observó utilidad en el manejo de ancianos con retardo sicomotor . VIII- ACTIVADORES CEREBRALES Son las drogas más discutidas, dados los pocos beneficios y la gran cantidad de efectos colaterales que presentan. A este grupo pertenecen entre otras : - Anfetaminas - Metilfenidato - Fencamfamin Se ha encontrado alguna utilidad en ancianos rehabilitables que han mostrado poca motivación y adherencia al tratamiento; sin embargo dada su acción sobre la formación reticular y la corteza cerebral, son frecuentes los cuadros de agitación adicción y sicosis . IX- OTROS a) Procaina : Es un anestésico local al cual se le han atribuido una serie de nuevas aplicaciones desde los trabajos de Asían en 1956 sobre prevención y manejo de varios aspectos del envejecimiento ; el único beneficio informado luego de analizar 285 fuentes bibliográficas más de 100.000 pacientes en quienes se utilizó, fue un posible efecto antidepresivo . b) Acetil-L-Carnitina : Es un compuesto natural con actividad colinérgica de uso muy reciente. Es el factor trófico propuesto para retardar las deficiencias cognitivas que acompañan al envejecimiento, en modelos animales experimentales, los estudios realizados en ancianos con demencias severas utilizando dosis altas (1500 a 3000 mgr/d) mostraron resultados francamente positivos especialmente en humor y comportamiento; se le atribuye un efecto "antidiasquisis" (diasquisis == término acuñado por el neurólogo alemán Monakov al describir la disrupción de la continuidad entre varios centros o tractos neuronales ) . c) Idebenone : Se considera un antioxidante que influye básicamente sobre el metabolismo neuronal. Los estudios en modelos animales le atribuyen utilidad en el manejo de las demencias vasculares; la adecuación de su uso al hombre revolucionaría el manejo de estos trastornos si sus propiedades se conservan . d) Almitrine-Raubasine : Los estudios realizados con esta nueva droga, han encontrado mejoría estadísticamente significativa sobre la diminución en la declinación de las funciones cerebrales inducidas por envejecimiento . e) Vinburnine : Solo existe un estudio en ancianos, en el cual se utilizó durante 10 semanas, encontrando mejoría en la memoria espacial y verbal en presencia de deterioro cerebral leve y moderado .

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