Introducción

La terapia inhalatoria es la administración de fármacos directamente en el árbol traqueobronquial y alveolar. Comparada con la vía sistémica, tiene un comienzo de acción más rápido, por lo que se necesita administrar menor cantidad de fármaco para lograr el efecto deseado y causa menos efectos secundarios.

Historia de la terapia inhalatoria

Hace cuatro mil años en India se fumaba un preparado de Datura stramonium, planta rica en alcaloides con propiedades anticolinérgicas, muy parecida al chamico que se utiliza en Sudamérica para obtener efectos alucinógenos, sea con la semilla o mascando las hojas o tallos. En 1500 A.C. en Egipto se inhalaba vapor de Henbano negro (Hyoscyamus), rico en hyosciamina, compuesto anticolinérgico que es el principio activo de la buscapina. 

Uno de los primeros aparatos para administrar medicamentos vía inhalatoria se atribuye a Hipócrates, en 400 A.C.; consistía en un tazón que tenía en la tapa una caña a través de la cual se inhalaban los vapores procedentes de la infusión de hierbas que contenía la taza. Algo similar es un aparato chileno que data de la época precolombina y fue encontrado en Arica: los indígenas raspaban hojas, hacían rapé con tabaco u otras yerbas y lo aspiraban mediante un tubo (Fig. 1B). A principios del siglo XX se usaba un tazón de fierro enlozado en que se ponía la boca o la nariz y se inhalaban los vapores de la sustancia que diluían en el tazón (Fig. 1C).

Figura 1. Dispositivos para inhalar sustancias. A: Tazón de Hipócrates. B: Tabla de rapé de la época precolombina. C: Tazón enlozado de principios del siglo XX.

En el siglo XIX se crearon variaciones del tazón de Hipócrates para tratar la tos con vapores de opio. En esa época los inhaladores de cerámica se utilizaban con frecuencia en Chile; el modelo más popular era el del Dr. Nelson, descrito en Lancet en 1863, ya que era barato, portátil, fácil de limpiar y tenía gran variedad de motivos decorativos. Posteriormente se crearon diversos dispositivos, entre ellos uno que incluía un mechero para inhalar sustancias o medicamentos (Fig. 2).

Figura 2. A: Inhalador de cerámica del siglo XIX. B: Dispositivo con mechero para inhalar sustancias, siglo XIX.

La bola de humo carbólico se puede considerar como el precursor del inhalador de polvo seco actual. En un periódico de Inglaterra se ofrecían cien libras de recompensa a quien enfermara de influenza mientras estuviera inhalando ácido carbólico tres veces al día por dos semanas; la bola de goma con que se aplicaba el producto contenía fenol, que producía gran irritación nasal. Una dama de la época siguió todas las instrucciones, enfermó de influenza y quiso demandar al fabricante, de modo que el aparato es más famoso por el aspecto legal que por el aporte a la Medicina (Fig. 3).

Figura 3. Bola de humo carbólico.

En la segunda mitad del siglo XIX se desarrollaron los primeros atomizadores y nebulizadores, bajo el impulso de la industria del perfume. Los franceses desarrollaron los atomizadores y posteriormente se les utilizó para administrar sustancias por vía inhalatoria (Fig. 4).

Figura 4. Atomizadores del siglo XIX y principios del siglo XX.

En el siglo XX se desarrollaron los primeros inhaladores de polvo seco, que contenía sustancias anticolinérgicas, para tratar el asma; en Chile se inventaron los cigarrillos antiasmáticos y diversos tipos de inhalador nasal para aplicar epinefrina, como el Iliadin actual. Había un atomizador de epinefrina que se usaba para tratar el asma por vía oral (Fig. 5).

Figura 5. Cigarrillos antiasmáticos e inhaladores de polvo seco de principios del siglo XX.

Hacia 1860 los médicos dudaban de que las sustancias administradas por vía inhalatoria llegaran a la vía aérea inferior, hasta que Demarquay demostró, mediante pruebas químicas, que las sustancias inhaladas llegaban a la tráquea en una paciente que tenía una fístula traqueocutánea. Esto llevó al desarrollo de los inhaladores de dosis medida (IDM), dispositivos que entregan un medicamento en forma de aerosol empleando clorofluocarbono (CFC) o hidrofluoroalcano (HFA) como propelente. Hoy se sabe que el factor que limita la llegada a la vía aérea inferior de los medicamentos que se administran mediante IDM, es la técnica inhalatoria: para la mayor parte de los IDM que usan CFC, sólo 10 a 20% de la dosis llega a los pulmones y el resto se deposita en la orofaringe. La efectividad del principio activo inhalado depende no sólo de la formulación, sino del dispositivo dispensador y de la habilidad del paciente para usarlo en forma correcta. Este último aspecto constituye la mayor limitante para el uso de esta vía de administración; de hecho, en 1998, en un congreso de broncopulmonares adultos, un laboratorio realizó una prueba para determinar la eficacia de la técnica inhalatoria que los médicos enseñaban a sus pacientes y se encontró que sólo 15% de ellos tenía una coordinación aceptable.

Factores que influyen en el depósito pulmonar de una droga en aerosol

Los factores que alteran la llegada de una droga en aerosol al pulmón se clasifican en:

• Dependientes de la partícula.
• Dependientes del huésped.
• Dependientes del inhalador.

Entre los factores que dependen de la partícula están: las características físicas de la partícula en aerosol, como tamaño de la partícula, masa media y diámetro aerodinámico, ya que la forma de la partícula determina cómo flota en el aire; la densidad de la partícula; su carga eléctrica, que es muy importante cuando se utiliza espaciadores, cuya estática atrae a las partículas en suspensión; la higroscopía, que es la capacidad de la partícula para atraer agua: si es muy higroscópica se humedece, aumenta de peso y se deposita; la forma y la velocidad de la partícula: si ésta sale muy rápido se impacta en la faringe y si sale muy lento queda en suspensión y se exhala (1). 

Entre los factores que dependen del huésped se cuenta: el volumen inspiratorio del individuo; el tiempo inspiratorio, ya que si inspira muy rápido se impacta gran cantidad de partículas en la parte alta; el tipo de flujo, por ejemplo, si un niño llora en forma rápida e irregular genera flujos turbulentos que facilitan el impacto del aerosol en la vía aérea alta; la duración de la apnea, que es necesaria para que las partículas se depositen; y el momento en que se entrega la dosis durante la inspiración. Muchas personas pulsan el inhalador al final de la inspiración, de modo que no inhalan el fármaco (1). 

Los factores del inhalador son diversas variables de los dispositivos y de las formulaciones que condicionan la liberación del principio activo desde un IDM. Son importantes el tipo de dispositivo, el contenedor, el tipo de cubierta interna, el propelente, el tipo de mezcla, la presión de vapor del propelente y la temperatura ambiente. Durante cuarenta años se usó como propelente de los IDM a los CFC, pero éstos dañan la capa de ozono, por lo que se ha llegado al acuerdo de reemplazarlos lo antes posible por HFA, que además mejoran la llegada de las sustancias inhaladas al pulmón. También es importante la formulación, si es suspensión o solución, los surfactantes, el alcohol y los excipientes que tiene la formulación; asimismo importa la válvula, no sólo por la facilidad con que se rompe sino por la confiabilidad con respecto a que cada pulsación entregue la misma dosis de medicamento. Influye el tamaño y forma del orificio del dispensador. Se debe evitar cambiar el canister o contenedor de un inhalador a otro, ya que cada agujero está calculado para el tipo de medicamento y propelente que contiene. (Fig. 6).

Figura 6. Componentes de un inhalador de dosis medida (IDM).

En la siguiente figura, en el centro está el tipo de IDM que más se utiliza, pero hay muchas variantes: con espaciador, con cámara, los hay con una cámara que gira y que tienen una minicámara para aspirar y otros que tienen un gatillo, de modo que requieren mucha coordinación. Muchos se han dejado de usar porque son caros y no tienen ventajas sobre el IDM tradicional (Fig. 7).

Figura 7. Tipos de inhaladores.

También se dispone de una serie de aerocámaras o espaciadores diseñados para facilitar la administración del fármaco por vía inhalatoria, especialmente en niños y adultos mayores, que no coordinan bien, pero el ideal es que a cualquier edad se utilice un aparato espaciador. Se cuenta que el médico chileno José Antonio del Solar, al ver que a los ancianos les costaba mucho coordinar la inhalación, puso una bolsa de plástico en el extremo superior del contenedor, sujeta con un elástico y después de ello la idea se industrializó y nació una gran variedad de aerocámaras; las más conocidas son la Aerochamber, que tiene dos válvulas para evitar la pérdida del aerosol durante la espiración, la Volumatic, que es para adultos y niños mayores y la Babyhaler, que también tiene válvulas. El problema de la mayoría de las aerocámaras es que son de plástico, material que genera mucha electricidad estática y atrae a las partículas del aerosol; por esto, en Suecia se creó una aerocámara de acero inoxidable, material que no se carga de electricidad estática y evita la adherencia de las partículas. En teoría, con esta aerocámara el paciente obtiene más medicamento en cada inhalación. En Chile acaba de salir al mercado una aerocámara de aluminio, que se debe evaluar (Fig. 8).

Figura 8. Tipos de espaciadores A: Aerochamber. B:Volumatic. C: Babyhaler.D:Aerocámara sueca de acero inoxidable.

En Chile, el primer inhalador de polvo seco fue el Spinhaler; actualmente el Turbohaler y el Diskus (Acuhaler) son los inhaladores de este tipo más difundidos en el mercado. El Diskus es un sistema que tiene una cinta de aluminio larga y pequeñas celdas que contienen el medicamento en polvo, de modo que al girar las celdas se abren y el polvo queda listo para ser inhalado. Los inhaladores de polvo seco no requieren coordinación entre el acto de presionar y el de aspirar, como los IDM: basta que se aspire el medicamento y éste ingresa; las partículas se depositan mejor en la vía aérea y llegan más a la periferia, pero para usarlos se necesita tener cierta capacidad de flujo inspiratorio, de modo que se prescriben desde los cinco años de edad (Fig. 9).

Figura 9. Inhaladores de polvo seco.

Comparación entre IDM, inhaladores de polvo seco y nebulizadores

Existen varios estudios que comparan la cantidad de droga que entregan los IDM, los inhaladores de polvo seco y los nebulizadores. De estos estudios se concluye que: el tamaño de las partículas que llegan a la vía aérea fluctúa entre 1 y 10 micras; el depósito de droga en la vía aérea fluctúa entre 5% y 10% con el IDM, sube a 9% a 30% con el inhalador de polvo seco y con el nebulizador fluctúa entre 2% y 10%; el depósito en la orofaringe cuando no se utiliza espaciador es mucho mayor con el IDM que con el inhalador de polvo seco; con el nebulizador es escaso; el IDM requiere coordinación y apnea, los otros no. 

El IDM permite administrar dosis pequeñas en cada inhalación, pero tiene la gran ventaja de que se puede aplicar las pulsaciones en forma repetida, permitiendo entregar mayor cantidad de droga a largo plazo. Con el inhalador de polvo seco ocurre lo mismo, mientras que con el nebulizador no se puede aumentar mucho la dosis, porque la solución nebulizada cambia su osmolaridad y pueden provocar broncoespasmo u otras reacciones adversas (1). 

Con los IDM y los inhaladores de polvo seco no hay riesgo de contaminación; con las nebulizaciones sí existe este riesgo. En algunos países los pacientes se nebulizan en su domicilio, pero nadie certifica que el nebulizador está estéril, de modo que se puede inhalar partículas bacterianas o virales y un cuadro banal se puede complicar con una infección grave. Mientras se nebuliza a un paciente portador de adenovirus o de virus respiratorio sincicial el paciente tose y estornuda, eliminando gotitas cargadas de partículas virales que pueden contagiar a los pacientes cercanos, lo que no sucede con el IDM. El nebulizador facilita la diseminación de las infecciones cuando los pacientes están muy próximos entre sí, como ocurre en los servicios de urgencia (1). 

El inhalador de polvo seco no se puede usar en un paciente con obstrucción bronquial importante, porque su flujo inspiratorio es insuficiente, mientras que el IDM con aerocámara permite entregar suficiente droga, incluso más que con la nebulización. El IDM es más económico que la nebulización, que requiere mascarilla, nebulizador, oxígeno o aire medicinal, de modo que es de mayor costo. Además, el nebulizador se debería desechar una vez que se utiliza (1). 

En un estudio se comparó tres tipos de nebulizadores, entre ellos el nebulizador Pari, que entrega el producto cada vez que el paciente inspira, con lo que se reduce la pérdida. La entrega de droga osciló entre 10 y 15%, el resto de la droga se perdió en el ambiente o quedó en el sistema, salvo con el AeroEclipse, que no está disponible en Chile. El estudio se realizó con un modelo de pulmón y faringe simulados en los que se fue midiendo, mediante filtros, la cantidad de sustancia que se entregaba con nebulizadores de flujo constante gatillados por la respiración, como el Pari, y nebulizadores dosimétricos (2). 

En Chile, los estudios que comparan tipos de inhaladores son escasos. En un trabajo de Vásquez y López se comparó IDM de salbutamol y de mezcla de salbutamol y beclometasona dipropionato, analizando la concentración total por dosis; se determinó que cada dosis debía tener entre 80 y 120% del rango permitido y la fracción respirable debía estar sobre 35. De ocho productos que contenían salbutamol, tres no entregaban la dosis en forma constante y homogénea, sino que era variable a medida que se entregaban los pulsos; dos productos no alcanzaban a entregar 80% del total de droga por dosis, es decir, en vez de 100 microgramos entregaban menos de 80 por cada pulsación; dos productos excedían la dosis y de los ocho IDM analizados, sólo uno cumplió con los requisitos. Un análisis realizado a otros cuatro productos que contenían ambos principios activos reveló que sólo en dos de ellos se presentaron desviaciones superiores al 10% de variación permitido. Con respecto a la beclometasona, uno los productos entregaba esta droga en exceso y los otros dos productos no alcanzaban a entregar el 35% de la fracción respirable en todas las mediciones y, además, entregaban menos de las 200 dosis declaradas en el envase En conclusión, si bien los IDM son la mejor forma de administrar medicamentos por la vía inhalatoria, la calidad de los productos que existen en el mercado no es homogénea (3). 

Las crisis asmática o bronquitis obstructivas, que generan gran demanda en los servicios de urgencia en invierno, deben ser manejadas con IDM y no con nebulizadores, como lo demostró un estudio en que se comparó el VEF1 y el PEF en pacientes tratados con estas alternativas y no se encontró diferencia en la respuesta con ambas modalidades (4)

Figura 10. La respuesta del VEF1 es similar en pacientes tratados con IDM versusnebulización.

En un metaanálisis realizado por el Dr. José Antonio Castro, de la Universidad Católica de Chile en conjunto con el Dr. Rodrigo, uruguayo, se revisaron 256 trabajos, de los cuales 25 cumplían con todas las variables y 6 se habían realizado en lactantes. En uno de estos trabajos no hubo diferencias, mientras que en los otros cinco se encontró que el IDM adosado a una aerocámara con válvula era más eficiente que el nebulizador. Los autores concluyeron que es mejor administrar un beta-agonista con IDM y aerocámara con válvula que con nebulizador, ya que la primera modalidad reduce en forma significativa la tasa de hospitalización y permite entregar mayor dosis en el mismo tiempo con sólo repetir los puff (5). 

Finalmente, en una revisión Cochrane en que se incluyó a 2.066 niños y 614 adultos provenientes de 25 estudios en pacientes hospitalizados, se encontró que, en los niños, la duración de la estadía en el servicio de urgencia fue significativamente más corta cuando se utilizó una cámara espaciadora, mientras que en los adultos el parámetro fue similar con los dos métodos de administración, IDM o nebulización. La respuesta medida por PEF y VEF1 también fue similar con los dos métodos. La frecuencia del pulso fue inferior en los niños que usaron aerocámara e inhalador que en los que usaron nebulizador, es decir, tuvieron menos taquicardia. Los autores concluyeron que: los IDM con cámara espaciadora produjeron resultados al menos equivalentes a la administración mediante nebulizador; y que los IDM con cámara espaciadora pueden tener ventajas sobre los nebulizadores para el tratamiento del asma con beta-agonistas en niños con crisis de asma, incluyendo menor riesgo de infección y de diseminación de infecciones hacia otros pacientes.