Anuario Farmacológico

Síndrome Lennox-Gastaut

El síndrome de Lennox-Gastaut es una encefalopatía epiléptica que se caracteriza por la siguiente tríada: Diversos tipos de crisis epilépticas: crisis tónicas axiales casi patognomónicas (en el 92% de los pacientes), crisis atónicas (26-56%), ausencias atípicas (20-65%), estado de mal no convulsivo (50-66%), crisis tónico-clónicas, crisis parciales, espasmos y crisis mioclónicas. Actividad intercrítica difusa de punta-onda lenta (<3 Hz) con predominio frontal en el electroencefalograma (EEG) de vigilia y brotes de ritmos rápidos (10-25 Hz) durante el sueño. Deterioro mental en el 95% de los pacientes.

Tratamiento Aunque el valproato y el clobazam suelen ser los antiepilépticos más utilizados en primer lugar, no hay estudios que evidencien su eficacia en el síndrome de Lennox-Gastaut, al igual que la de otros antiepilépticos clásicos. Por el contrario, se han realizado ensayos con algunos de los nuevos antiepilépticos. Hay un ensayo con felbamato (nivel de certeza I, grado de recomendación A) (1) en el que se redujo el 19% de las crisis globales y el 34% de las crisis atónicas en 73 pacientes entre 4 y 36 años de edad a lo largo de 70 días; la eficacia del compuesto se mantuvo posteriormente durante 12 meses. Sin embargo, los efectos idiosincrásicos potencialmente graves, incluso mortales, como la hepatopatía y la anemia aplásica, condicionan la utilización excepcional del felbamato. Éste debe solicitarse como fármaco extranjero, y cuando se administra requiere la realización de frecuentes controles hematológicos y bioquímicos. Con respecto a la lamotrigina, existen dos estudios. En el primero de ellos (nivel de certeza I, grado de recomendación A) (2) se logró reducir la frecuencia de las crisis en un 50% en un tercio de los pacientes tratados con este fármaco, frente a un 16% a los que se les administró placebo; las crisis tónico-clónicas disminuyeron en un 36% y las crisis atónicas en un 34% entre quienes recibieron tratamiento con lamotrigina. En el segundo estudio (nivel de certeza II, grado de recomendación B)

(3), con fase abierta seguida de doble ciego y realizado en 30 pacientes, algunos de los cuales manifestaban otros tipos de epilepsias generalizadas, sólo alcanzaron la fase doble ciego 17 de ellos, con una tasa del 60% de respuesta. Con topiramato se ha realizado un estudio (nivel de certeza I, grado de recomendación A) (4) en el que, asociando 6 mg/kg/día de topiramato o placebo durante 12 semanas en 99 pacientes entre 1 y 30 años con síndrome de Lennox-Gastaut, se redujo el 15% de las crisis acinéticas con topiramato y aumentaron en un 5% con placebo. En otro estudio (nivel de certeza IV, grado de recomendación D) (5), abierto durante seis meses, a continuación del doble ciego, la tasa de respuesta fue del 55%, con una reducción del 56% en la frecuencia de crisis acinéticas. Con rufinamida, en un estudio (nivel de certeza I, grado de recomendación A) (6) en 139 pacientes entre 4 y 30 años con síndrome de Lennox-Gastaut, la frecuencia total de crisis se redujo en un 33% en los 74 pacientes tratados con este fármaco, frente al 12% en los 64 pacientes a los que se les dio un placebo (p = 0,0015), con gran diferencia en las crisis acinéticas (reducción del 42,5% con rufinamida y aumento del 1,4% con el placebo). Este ensayo ha motivado la aprobación de la rufinamida como fármaco huérfano, es decir, con indicación exclusiva en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut. Solamente existe un estudio con levetiracetam en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (nivel de certeza IV, grado de recomendación D) (7), que refiere un efecto positivo del fármaco, especialmente en las crisis mioclónicas y tónico- -clónicas generalizadas. Con respecto a la zonisamida, en un estudio (nivel de certeza IV) (8) retrospectivo multicéntrico en 62 pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut en los que se había asociado zonisamida durante 12 meses, se logró el control total de las crisis en el 4,8%, una reducción de su frecuencia superior al 75% en el 22,6% de ellos y superior al 50% en el 24,6%, es decir, globalmente hubo un 51,6% de respuesta. La dieta cetógena, la estimulación vagal, la cirugía, las inmunoglobulinas y los corticoides son alternativas terapéuticas referidas ocasionalmente en la literatura. Sin embargo, no hay estudios aleatorizados controlados de los que pueda deducirse alguna evidencia real acerca de su eficacia y tolerabilidad (9).

Con todas estas experiencias, teniendo en cuenta la resistencia terapéutica de los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, se pueden hacer las siguientes recomendaciones: Iniciar el tratamiento de los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut asociando de manera racional (10) alguno de los antiepilépticos con niveles suficientes de evidencia (lamotrigina, topiramato, zonisamida o rufinamida) con valproato, aunque con valproato solo también pueda invocarse la amplia experiencia clínica en este síndrome epiléptico. De entre todas las posibilidades, con lamotrigina más valproato se ha observado sinergismo, aunque con introducción muy lenta de la lamotrigina por el riesgo de exantema. La biterapia topiramato más zonisamida no tiene sentido, por ser dos fármacos con numerosas similitudes, tanto en espectro terapéutico como en efectos adversos. Suprimir el valproato y asociar dos de los otros fármacos antiepilépticos referidos, por ejemplo: lamotrigina más topiramato, lamotrigina más zonisamida, rufinamida más lamotrigina, rufinamida más topiramato o rufinamida más zonisamida. Si las anteriores biterapias no son suficientemente eficaces, asociar clobazam en dosis muy bajas a la mejor de ellas, por ejemplo 5 mg dos veces al día (hasta llegar a 10 mg dos veces al día), procurando evitar sus efectos sedantes, y recordando que puede producirse tolerancia a los tres o cuatro meses. Si persiste la ineficacia, asociar felbamato (solicitud como fármaco extranjero), y suprimir alguno de los otros fármacos, procurando evitar la utilización simultánea de más de dos antiepilépticos. Valorar otras alternativas terapéuticas (dieta cetógena, corticoides, estimulación vagal, callosotomía, etc.) en los pacientes en los que persiste la resistencia terapéutica y la mala calidad de vida.